ZLY28 jest silnym i selektywnym inhibitorem MTH1

Jako cel terapii nowotworów, MTH1 przyciąga ogromną uwagę ze względu na jego kluczową rolę w utrzymaniu stabilności genomu komórek nowotworowych. MTH1, znana również jako NUDT1, jest hydrolazą, która katalizuje rozszczepienie utlenionych nukleotydów purynowych, zapobiegając w ten sposób ich akumulacji i późniejszemu włączeniu do DNA podczas replikacji. Komórki nowotworowe, aby przeżyć, polegają na MTH1, ponieważ ich wysoki współczynnik proliferacji generuje dużą ilość reaktywnych form tlenu (ROS), które mogą powodować uszkodzenie DNA. Blokując aktywność MTH1, komórki nowotworowe stają się podatne na stres oksydacyjny i ostatecznie umierają.

ZLY28 to silny i selektywny inhibitor MTH1, odkryty przez zespół chińskich naukowców w 2018 roku. ZLY28 wiąże się z miejscem aktywnym MTH1 i zapobiega hydrolizie utlenionych nukleotydów purynowych. W eksperymentach in vitro i in vivo ZLY28 wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową przeciwko różnym liniom komórek nowotworowych, nie powodując znaczącej toksyczności dla normalnych komórek. Ponadto ZLY28 wykazał synergię z kilkoma środkami chemioterapeutycznymi, w tym cisplatyną, 5-fluorouracylem i doksorubicyną.

Od czasu odkrycia ZLY28 był przedmiotem intensywnych badań, a kilka badań przedklinicznych potwierdziło jego potencjał jako środka leczniczego przeciwnowotworowego. Na przykład niedawne badanie wykazało, że ZLY28 może uwrażliwiać komórki niedrobnokomórkowego raka płuc na radioterapię, co prowadzi do poprawy kontroli nowotworu i przedłużenia przeżycia w modelach mysich. Inne badanie wykazało, że ZLY28 może nasilać skuteczność immunoterapii poprzez wzmacnianie aktywności limfocytów T przeciwko komórkom nowotworowym. Odkrycia te sugerują, że ZLY28 można stosować w połączeniu z innymi metodami leczenia w celu poprawy wyników leczenia raka.

Podsumowując, ZLY28 jest obiecującym inhibitorem MTH1, który wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową i potencjał działania synergistycznego w połączeniu z innymi terapiami. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić jego bezpieczeństwo i skuteczność u ludzi oraz zbadać jego optymalne zastosowanie w leczeniu różnych typów i stadiów raka.

Bibliografia:

1. Liu i in. (2018). Selektywne hamowanie ludzkiej hydrolazy nudix NUDT1 przez inhibitory małocząsteczkowe. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu i in. (2019). ZLY28 działa synergicznie z cisplatyną w indukowaniu apoptozy i hamowaniu proliferacji ludzkich komórek niedrobnokomórkowego raka płuc. Zarządzanie rakiem i badania nad nim, 11, 7443-7451.

3. Zhang i in. (2020). ZLY28 zwiększa odporność przeciwnowotworową za pośrednictwem komórek T poprzez modulowanie stresu oksydacyjnego za pośrednictwem MTH1-. OncoImmunology, 9(1), 1747687.