Mechanizm procesu apoptozy

Proces apoptozy można z grubsza podzielić na następujące etapy:

Odbieranie sygnału apoptozy → interakcja między cząsteczkami regulującymi apoptozę → aktywacja enzymu proteolitycznego (kaspazy) → wejście w ciągły proces reakcji

Faza rozruchu

Inicjacja apoptozy to otwarcie lub zamknięcie serii przełączników kontrolnych w komórce po tym, jak komórka wyczuje odpowiedni bodziec sygnałowy. Różne czynniki zewnętrzne rozpoczynają apoptozę na różne sposoby, co skutkuje różną transdukcją sygnału. Obiektywnie rzecz biorąc, zrozumienie systemu transmisji sygnału w procesie apoptozy komórki jest wciąż niepełne. Bardziej wyraźne ścieżki to:

1) Szlak receptorów błonowych apoptozy komórek: różne czynniki zewnętrzne są inicjatorami apoptozy komórek. Mogą przekazywać sygnały apoptozy przez różne systemy transdukcji sygnału i powodować apoptozę komórki. Weźmy jako przykład Fas FasL:

Fas jest białkiem transbłonowym, które należy do nadrodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu. Może rozpocząć transdukcję sygnału apoptozy i powodować apoptozę komórki poprzez wiązanie się z FasL. Jego aktywacja obejmuje szereg etapów: najpierw ligand indukuje trimeryzację receptora, a następnie tworzy na błonie komórkowej kompleks indukujący apoptozę, który obejmuje białko FADD związane z Fas z domeną śmierci. Fas, znany również jako CD95, jest cząsteczką receptora złożoną z 325 aminokwasów. Gdy Fas zwiąże się z ligandem FasL, może zainicjować transdukcję śmiertelnego sygnału przez cząsteczki Fas, ostatecznie powodując serię charakterystycznych zmian w komórkach i śmierć komórki. Jako uniwersalna cząsteczka receptora, Fas może pojawiać się na powierzchni wielu rodzajów komórek, ale ekspresja FasL ma swoje własne cechy. Zwykle pojawia się tylko w aktywowanych komórkach T i komórkach NK. Dlatego aktywowane komórki odpornościowe zabójców mogą najskuteczniej zabijać komórki docelowe poprzez apoptozę. Segment wewnątrzkomórkowy cząsteczki Fas ma specjalną domenę śmierci (DD). Po połączeniu trimerycznych Fas i FasL domeny śmierci trzech cząsteczek Fas są skupione, przyciągając inne białko FADD z tą samą domeną śmierci w cytoplazmie. FADD jest koneksyną w transkrypcji sygnału śmierci, która składa się z dwóch części: C-końcowej (domena DD) i N-końcowej (DED). Domena DD jest odpowiedzialna za wiązanie się z domeną DD na wewnątrzkomórkowym segmencie cząsteczki Fas. Białko następnie łączy kolejny kolejny składnik z DED z DED, co powoduje, że DED segmentu N natychmiast łączy się krzyżowo z nieaktywnym zymogenem kaspazy 8, polimeryzując wiele cząsteczek kaspazy 8. Cząsteczka kaspazy 8 jest następnie przekształcana z jednołańcuchowego zymogenu w aktywne białko dwułańcuchowe, powodując późniejszą reakcję kaskadową, a mianowicie kaspazy. Ta ostatnia jest aktywowana jako zymogen, powodując następującą reakcję kaskadową. Występuje apoptoza. Dlatego szlak apoptozy indukowany przez TNF jest podobny do tego

2) Biochemiczne szlaki uwalniania cytochromu C i aktywacji kaspaz

Mitochondria są centrum kontroli życia komórki. Są nie tylko centrum łańcucha oddechowego komórki i fosforylacji oksydacyjnej, ale także centrum regulacji apoptozy komórki. Wyniki pokazały, że uwalnianie cytochromu C z mitochondriów było kluczowym etapem apoptozy. Cytochrom C uwolniony do cytoplazmy może łączyć się z czynnikiem 1 związanym z apoptozą (Apaf{1}}) w obecności dATP, tworząc polimer i pobudzać kaspazę -9 do łączenia się z nim w celu utworzenia ciałek apoptotycznych. Kaspaza -9 jest aktywowana, a aktywowana kaspaza -9 może aktywować inne kaspazy, takie jak kaspaza -3, w celu wywołania apoptozy. Ponadto mitochondria uwalniają również czynniki indukujące apoptozę, takie jak AIF, które uczestniczą w aktywacji kaspazy. Można zauważyć, że odpowiednie składniki ciał apoptotycznych istnieją w różnych częściach normalnych komórek. Czynniki promujące apoptozę mogą indukować uwalnianie cytochromu C i tworzenie ciałek apoptotycznych. Oczywiście regulacja uwalniania cytochromu C z mitochondriów jest kluczowym zagadnieniem w badaniu molekularnego mechanizmu apoptozy. Większość czynników stymulujących apoptozę aktywuje szlak apoptozy poprzez mitochondria. Uważa się, że cytochrom C jest również uwalniany z mitochondriów poprzez apoptozę za pośrednictwem receptora. Na przykład w komórkach reagujących na Fas komórka typu 1 (typ 1) zawiera wystarczającą ilość kaspazy 8, która może być aktywowana przez receptor śmierci, aby wywołać apoptozę. Nadekspresja Bcl-2 w tych komórkach nie hamuje apoptozy indukowanej przez Fas. W innym rodzaju komórek (typ 2 2), jak hepatocyty, aktywacja kaspazy 8 za pośrednictwem receptora Fas nie może osiągnąć bardzo wysokiego poziomu. Dlatego sygnał apoptotyczny w takich komórkach musi być wzmacniany przez apoptotyczny szlak mitochondrialny, a Bid, białko z rodziny Bcl-2 zawierające tylko domenę BH3, jest przekaźnikiem, który przekazuje sygnał apoptotyczny z enzymu cystolizy 8 do mitochondriów .